Mal de pierres a été présenté en Compétition officielle lors du Festival de Cannes 2016 où il a fait sensation. Avec ce film, Nicole Garcia a concouru pour la troisième fois pour la Palme d’Or après L’Adversaire en 2002 et Selon Charlie en 2005. La cinéaste française a également monté les marches à plusieurs reprises en tant qu’actrice, et notamment pour Mon Oncle d’Amérique d’Alain Resnais (1980), ou encore Les Uns et les Autres de Claude Lelouch (1981) et La Petite Lili de Claude Miller (2002).
Mal de Pierres est tiré du roman du même nom écrit par Milena Agus et paru en 2006.
Mal de pierres a été tourné à l'été 2015 en Savoie et autour d'Aix-les-Bains et de sa station thermale. Une partie du tournage a également eu lieu dans les Alpes de Haute-Provence sur le Plateau de Valensole et dans les villages de Moustiers-Sainte-Marie, Saint-Martin-de-Brômes, Valensole, Puimoisson, Brunet, et Céreste.
Nicole Garcia a écrit le scénario de Mal de pierres avec son acolyte de toujours Jacques Fieschi. Les deux artistes collaborent depuis le premier long-métrage de la cinéaste, Un week-end sur deux (1990) : "Pour que je puisse raconter l’histoire en mon nom, il fallait que je me l’approprie librement. On peut
s’éloigner d’un livre sans le trahir et je pense que c’est ce que nous avons fait au long de l’écriture du scénario avec Jacques Fieschi. Oui, nous avons modifié, développé, inventé, mais je n’ai jamais perdu de vue, ce qui vibrait profondément dans ce récit, la raison même pour laquelle je l’aimais", confie Nicole Garcia.
Le rôle de José a été confié au charismatique comédien espagnol Alex Brendemühl, encore méconnu en France. Il a notamment été remarqué dans les petites pépites Rabia et Insensibles.
"Les personnages de femme m’intéressent quand ils ont cette dimension vibrante, tremblante, poétique. Quelque chose dans la folie des femmes m’attire, lorsqu’elles portent en elles une fragilité, une bascule possible… et même parfois le risque d’une catastrophe", explique Nicole Garcia.
Nicole Garcia revient sur son choix d'engager Marion Cotillard pour incarner Gabrielle : "J’ai pensé d’abord et avant tout à Marion Cotillard pour le rôle… Et je n’ai jamais su répondre à la question : « Qui d’autre ? ». Je l’ai attendue le temps qu’elle se libère de ses projets nord américains, c’est le jeu, et je ne le regrette pas. Marion a fait preuve d’une grande rigueur, j’ai été touchée par son engagement, sa confiance, son abandon. Elle a aussi travaillé son rôle par elle-même, en notant beaucoup de choses sur un carnet secret que je la voyais consulter. Elle exprime dans ce film une sensualité très particulière, que je trouve très rare au cinéma. Elle a parfaitement saisi la dimension à la fois animale et possédée de Gabrielle, de sa folie créatrice."