C'est la troisième fois que Clouzot adapte l'écrivain Stanislas-André Steeman ; il signa tout d'abord les dialogues du Dernier des six (1941), que devait réaliser Georges Lacombe, puis il mit en scène la suite, toujours adaptée de Steeman, L'Assassin habite au 21 (1942). Enfin, il adapta et réalisa Quai des orfèvres.
Quai des orfèvres fut projeté au festival du film de Venise, où il reçut le prix de la mise en scène.
Pour Henri-Georges Clouzot, Quai des orfèvres marque un retour à la réalisation après quatre ans d'absence. En effet, le cinéaste a été mis sur liste noire pour collaboration avec l'ennemi pendant la Seconde Guerre mondiale, ayant tourné un film pour la firme allemande Continental, Le Corbeau. Il fut alors accusé d'avoir livré une oeuvre de propagande anti-française et fut exclu des studios à la libération.
Louis Jouvet et Charles Dullin, réunis dans le film, s'étaient connus dans une troupe de théâtre créée par Jouvet, le Cartel, en 1927.
Le film est tiré d'un roman de Stanislas-André Steeman, écrivain belge qu'avait déjà adapté Clouzot dans L'Assassin habite au 21, en 1942. Le réalisateur s'est permis de nombreuses libertés par rapport au roman de Steeman, d'où une certaine amertume de ce dernier, qu'il relate dans la préface d'un de ses livres, La Nuit du 12 au 13, tout en reconnaissant que Quai des orfèvres est "Le meilleur film peut-être de ce diable d'homme, véritable "bête de cinéma" (Clouzot)... "