Mon Oncle d'Amérique d'Alain Resnais a reçu de nombreuses récompenses en 1980 et 1981. Présenté à Cannes, le film remporte le Grand Prix du Jury et le Prix de la Critique. Il obtient six nominations aux César dans les catégories meilleurs décors, photographie, scénario, actrice (pour Nicole Garcia), réalisateur et film mais repart bredouille. Quant à Jean Gruault, il est nommé aux Oscars pour son travail d'écriture et reçoit le David du meilleur scénario (équivalent italien des César et des Oscars).
Oeuvre de transition dans la filmographie d'Alain Resnais, Mon Oncle d'Amérique marque l'intrusion du théâtre dans le travail du cinéaste aussi bien au niveau de la dramaturgie que du style. Le film est découpé en actes et Nicole Garcia interprète une comédienne. Cet aspect théâtralisé se retrouve dans une partie de ses oeuvres suivantes, notamment Mélo et Smoking/No Smoking.
Mon Oncle d'Amérique marque la deuxième collaboration de Gérard Depardieu et d'Alain Resnais après Stavisky. Les deux hommes se retrouveront neuf ans plus tard sur I want to go home. Le comédien tourna avec d'autres réalisateurs issus de la Nouvelle Vague parmi lesquels François Truffaut (Le Dernier Metro, La Femme d'à côté) et Jean-Luc Godard (Hélas pour moi).
Mon oncle d'Amérique marque la première intrusion de Pierre Arditi dans l'univers d'Alain Resnais. Le cinéaste et l'acteur collaboreront en tout neuf fois.
Mon Oncle d'Amérique marque le retour d'Alain Resnais dans sa Bretagne natale. L'île que l'on voit dans le film est une de celles où, enfant, le cinéaste allait se promener en canot en cachette alors que ses parents le lui interdisaient.
L'expression "Mon Oncle d'Amérique" désigne en général un parent riche et éloigné laissant un héritage inattendu. Pour le film d'Alain Resnais, elle prend une dimension plus imaginaire. Le titre fait sans doute référence ici à la part d'enfance que chacun des personnages abandonne au cours de son parcours. L'Oncle d'Amérique est un être imaginaire symbolisé par la bande dessinée Le Roi de l'or d'Alain Pujo. Dans celle-ci, le héros incarne d'après le cinéaste le rêve de tous les enfants "d'être à la fois milliardaire et orphelin."
Dans Mon Oncle d'Amérique, chacun des trois personnages principaux s'identifie à une grande star du cinéma français. Roger Pierre est rapproché de Danielle Darrieux, Nicole Garcia de Jean Marais et Gérard Depardieu de Jean Gabin. Des scènes de films de ces trois comédiens illustrent les comportements et les schémas de pensée des personnages d'Alain Resnais.
Après avoir réalisé Providence en partie aux Etats-Unis et en anglais avec Dirk Bogarde, Ellen Burstyn et John Gielgud, Alain Resnais a demandé à son scénariste Jean Gruault de lui écrire un film typiquement français. Les personnages de Mon Oncle d'Amérique sont donc sociologiquement inscrits dans la réalité française de l'après-guerre.
Grand admirateur de L'Année dernière à Marienbad, le scientifique Henri Laborit a cherché à travailler avec Alain Resnais quand un laboratoire pharmaceutique lui a proposé de tourner un court métrage sur un produit ayant pour effet d'augmenter les capacités de la mémoire. Le projet n'aboutissant pas, le cinéaste est parti en quête d'un producteur pour monter un long. Une fois trouvé, il a demandé à Jean Gruault d'écrire un scénario à partir des thèses d'Henri Laborit en mêlant récit scientifique et romanesque.