Avant Gilliam, d'autres réalisateurs furent pressentis, dont Martin Scorsese, Jack Nicholson, Dan Aykroyd, John Belushi et Alex Cox.
Cela faisait dix ans environ que Terry Gilliam cherchait à adapter Las Vegas parano, écrit par Hunter S. Thompson, et qui parut tout d'abord par épisodes dans le magazine Rolling Stone, en novembre 1971. Ce roman fut le point de départ du "Gonzo journalisme".
La première mouture du scénario fut écrite en dix jours, et le tournage ne dura que cinquante jours.
Afin de se préparer pour le rôle, Johnny Depp n'a pas fait les choses à moitié ! En effet, ne se contentant pas d'observer son modèle via des vidéos ou une rencontre organisée par la production, l'acteur s'est installé chez Hunter S. Thompson, un séjour de quatre mois au cours duquel l'écrivain lui a notamment appris à tirer au pistolet sur des cannettes, au fond de son jardin. La plupart des tenues portées dans le film ont ainsi réellement appartenu à leur modèle, et Thompson a lui-même tondu les cheveux de Depp ! Les deux hommes se sont tellement liés que l'acteur fut chargé d'accomplir les dernières volontés de son ami, après son suicide en 2005. En souvenir de leurs séances de tir, les cendres de ce dernier furent ainsi mélangées à de la poudre à canon et tirées depuis un monument spécialement construit pour l'occasion et financé par Johnny Depp. Sean Penn et Jack Nicholson ont également assisté à cette cérémonie.
La poudre blanche que Johnny Depp devait sniffer durant le tournage des scènes était en réalité du lait en poudre. L'acteur déclare d'ailleurs avec humour qu'il en a tellement ingéré pour les besoins du film qu'il aurait sans doute été capable d'allaiter toute l'équipe !