Le scénario du film figurait sur la fameuse Blacklist de projets d'Hollywood prometteurs en 2009.
Il s'agit du premier vol en solitaire pour Mark Neveldine qui avait auparavant coréalisé Ghost Rider: L'Esprit de la vengeance, Hyper tension et sa suite.
Les dossiers secrets du Vatican devait à l'origine être réalisé par James Marsh à qui l'on doit, entre autre, Une merveilleuse histoire du temps, The King ou encore Shadow Dancer.
Le film a été tourné en grande partie à Los Angeles en Californie. Quelques prises furent cependant faites en dehors de la très cinématographique ville, d'où la mise en place d'une équipe réduite envoyée à Rome : "Nous avons en fait envoyé une équipe au Vatican, ville-État sitée à Rome mais où l’on peut rentrer sans autorisation particulière", confie le producteur Richard Wright, en poursuivant : "Si on pénétre dans l’enceinte du Vatican et qu’on cache une caméra sur soi, on peut ainsi filmer à l’insu de tout le monde. On peut donc tourner des plans intéressants et exceptionnels. Bien évidemment, je ne cautionne pas ce genre de pratiques."
La dernière fois que le Vatican était impliqué dans des affaires d'exorcisme au cinéma, c'était dans Le Rite avec Anthony Hopkins, sorti en 2009 et Devil Inside en 2012.
Les dossiers secrets du Vatican est né d'un scénario spontanément envoyé aux studios Lionsgate et Lakeshore Entertainment qui l'ont reçu en même temps. Il ne s'agit pas d'une commande faite auprès de scénaristes. Etant en bons termes, les studios ont décidé de s'associer pour l'achat des droits.
Plus d'une cinquantaine d'actrices ont participé aux auditions pour le rôle d'Angela. C’est finalement la directrice de casting Tricia Wood qui a contacté les producteurs et leur a demandé de rencontrer Olivia Taylor Dudley. ″On a vraiment été impressionnés par la capacité d’Olivia à équilibrer vulnérabilité et dureté″, déclare Gary Lucchesi. Le réalisateur Mark Neveldine a ajouté avoir instinctivement su que c'était l'actrice qu'il lui fallait. De son côté, Tricia a raconté que le scénario l'avait profondément marqué, à tel point qu'elle en a fait des cauchemars.
En injectant un maximum d'émotions, les producteurs ont souhaité rebattre les cartes du film de genre. ″Il n’y a ni décapitations, ni hémoglobine, et personne ne se fait poignarder dans l’oeil. On n’y trouve aucun des trucages qu’on utilise habituellement dans les films d’horreur. Le maître-mot est subtilité. Le film décrit une lente escalade dans l’horreur″, commente Richard Wright. L'objectif est de surprendre tout en amenant progressivement le spectateur dans cet univers.
Tourner les scènes d'exorcisme s'est révélé particulièrement éprouvant pour Olivia Taylor Dudley, tant sur le plan physique que mental. ″L’exorcisme a demandé six jours de tournage, ce qui représente vingt-deux pages du scénario. C’était extrêmement dur physiquement, surtout d’être enchaînée au mur et de crier. C’était épuisant″, avoue l’actrice.
Une fois encore, Mark Neveldine a fait appel à James McQuaide pour superviser les effets spéciaux après leur collaboration sur Hyper Tension.