Si Hercule et Sherlock est le premier film où ils constituent un véritable duo, les acteurs Christophe Lambert et Richard Anconina s'étaient déjà cotoyés sur plusieurs films au début des années 1980 : Le Bar du téléphone (Claude Barrois, 1980), Asphalte (Denis Amar, 1981) et enfin Paroles et Musique (Elie Chouraqui, 1984).
Comme le titre du film le montre clairement, les chiens Hercule et Sherlock (nommés, en réalité, Pogo et Picasso) constituent les vedettes du film aux côtés de Christophe Lambert et Richard Anconina. Hercule et Sherlock rejoint ainsi la longue liste des films où des canidés tiennent un rôle important : citons, entre autres, Beethoven (et sa suite Beethoven 2), Airbud ou encore L' Incroyable Voyage.