Le personnage de Swan, la secrétaire séduisante, maladroite et amoureuse de son patron (Clovis Cornillac), est incarnée par Shirley Bousquet (Gangsters en 2002, etc.), une actrice avec qui Dominique Farrugia et Arnaud Lemort désiraient travailler depuis longtemps. Selon ces derniers, il s'agit d'une comédienne idéale pour ce rôle, touchante par son physique "de déesse" fragile. Lors des auditions, Arnaud Lemort avoue avoir été convaincu par l'improvisation d'un croate proposée par l'actrice, au point de décider de la reproduire dans le film.
A l'origine, le scénario du film s'intitulait "L'homme qui murmurait à l'oreille des femmes", et il s'agissait davantage d'une sorte de parodie de films romantiques. Ce n'est que par la suite, au moment de la réécriture de l'histoire, qu'Arnaud Lemort et Dominique Farrugia décidèrent de la diriger vers une optique "plus premier degré", tout en y introduisant une bonne dose d'humour.
Clovis Cornillac revient sur la collaboration entre Arnaud Lemort et Dominique Farrugia, notamment en ce qui concerne la répartition des tâches : "Dominique était plus en charge de la fabrication pure du film, comme le choix des cadres par exemple. Tandis qu’Arnaud, qui en avait écrit le scénario, se chargeait plus de la direction d’acteurs", explique-t-il. Manu Payet, partenaire de Clovis Cornillac devant la caméra, ajoute : "Dominique est un fou de technique et de technologie donc sur le plateau, c’était vraiment son domaine. (...) Mais bien évidemment ils se consultaient en permanence."
A travers la bande originale du film, principalement composée de chansons déjà existantes, Dominique Farrugia et Arnaud Lemort ont cherché à "inscrire le film dans son époque" en "lui donnant sa fraîcheur du moment.". A côté de ces morceaux soigneusement sélectionnés, le chanteur Thomas Dutronc (fils de Françoise Hardy et Jacques Dutronc) a également composé une chanson que l'on peut entendre dans le générique de fin du film : "Je l’ai appelé [Thomas Dutronc] un jour en lui demandant s’il voulait bien lire le scénario en vue de faire une chanson. Il le lit, me dit d’abord qu’il ne voit pas. Et puis, très vite, il me rappelle pour me prévenir qu’il avait quelque chose à m’envoyer. On a écouté sa chanson sur le tournage. On a adoré. Et c’est un vrai cadeau qu’il nous a fait là !", raconte Dominique Farrugia.
Dominique Farrugia et Arnaud Lemort ont choisi Virginie Efira pour jouer Angèle, parce qu'ils voulaient une sorte de Cameron Diaz pour interpréter cette femme à la fois très attirante et très drôle.
Sophie Vouzelaud, qui interprète la soeur sourde-muette de Virginie Efira, souffre réellement de ce handicap dans la réalité. Compte tenu de son implication de l'intégration des handicapés, Dominique Farrugia tenait à ce que ce personnage ne soit pas joué par une actrice faisant semblant d'être sourde et muette : "On a donc fait passer des essais à pas mal de filles. Et puis je me suis souvenu du passage de Sophie au concours Miss France. Je l’avais trouvée extrêmement touchante. Je l’ai donc invitée à passer des essais et elle s’est révélée la meilleure. Et ce que je trouve génial dans cette histoire, c’est qu’elle rêvait d’être comédienne mais pensait qu’à cause de son handicap, elle ne le serait jamais. Or elle a énormément d’atouts pour ça et je pense que le film le montre. En tout cas, elle a réalisé son rêve", se remémore-t-il.
Dominique Farrugia explique que le budget "raisonnable" du film lui a permis de choisir, notamment pour certains seconds rôles, des comédiens relativement rares au cinéma, apportant une touche d’originalité à cette histoire. C'est le cas de Laurence Arne qui joue Claudine, une copine de Virginie Efira. De même, les deux habitués du petit écran Manu Payet et Virginie Efira trouvent, dans ce film, leur premier grand rôle au cinéma. Pour incarner le personnage de Vincent, un séducteur "confirmé", Dominique Farrugia et Arnaud Lemort ont immédiatement pensé à Manu Payet, célèbre pour son travail d'animateur (pour la radio et pour le télévision) et pour ses one man show à succès (dont le premier avait été produit par Dominique Farrugia) : "On a pensé à lui dès l’écriture. Car pour jouer le séducteur, je ne connais autour de moi qu’un seul gars qui appelle toutes les femmes "chérie" y compris sa mère : lui ! (rires) La chaleur de la Réunion a été un atout pour le film !", plaisante Arnaud Lemort. A noter également que Manu Payet avait rencontré Arnaud Lemort à la Réunion il y a une dizaine d'années, ce dernier l'ayant poussé à abandonner la radio pour se focaliser sur la scène.
C'est après avoir vu Gran Torino de Clint Eastwood, que Dominique Farrugia eut l'idée de supprimer le générique de début dans son film, afin de rentrer directement dans le vif du sujet. Les influences américaines et anglaises sur ce film sont en fait nombreuses, les réalisateurs affichant clairement leur désir de calquer L'Amour c'est mieux à deux sur le modèle des comédies romantiques anglo-saxonnes.
Avec le directeur de la photographie Eric Guichard (qui avait travaillé sur Himalaya, l'enfance d'un chef ou Paris, je t'aime), les deux réalisateurs ont voulu représenter Paris, le cadre spatial du film, de la manière la plus romantique possible, en lui conférant un aspect "carte postale".
L'Amour c'est mieux à deux marque le grand retour derrière la caméra de l'ancien Nul Dominique Farrugia, qui ne s'était plus essayé à la réalisation depuis Trafic d'influence en 1999.
Le tournage a débuté le 1er juin 2009 et s'est déroulé sur 7 semaines à Paris (Quai des Orfèvres, au Palais de Justice...) et en banlieue parisienne.