Marmaduke est l'adaptation d'une bande dessinée créée par Brad Anderson en 1954 et publiée dans un journal. Pour l'édition du dimanche, des anecdotes de fans sur les chiens étaient ajoutées à la publication. Cependant, à la différence du film, le chien ne parlait pas.
Owen Wilson a l'air d'aimer les animaux et les chiens en particulier, puisque c'est la deuxième fois qu'il apparaît dans un film mettant en scène le meilleur ami de l'homme. En effet, l'acteur avait déjà joué dans Marley & moi aux côtés de Jennifer Aniston. Tous deux campaient un jeune couple décidant d'adopter un adorable petit labrador sacrément malicieux.
Marmaduke marque les retrouvailles de deux jeunes acteurs, Christopher Mintz-Plasse (alias Red Mist dans Kick-Ass) et Emma Stone (Bienvenue à Zombieland), qui avaient déjà joué ensemble dans la comédie pour ados en folie SuperGrave en 2007.
Marmaduke met en scène quelques acteurs habitués au doublage comme Owen Wilson, qui fait d'ailleurs la voix de notre héros à quatre pattes, et qui a déjà prêté sa voix dans le film d'animation Fantastic Mr. Fox (en tant qu'habitué des films de Wes Anderson) mais aussi dans le dessin animé motorisé des studios Disney, Cars (2006) où il est Flash McQueen. Stacy Ferguson, alias Fergie, n'en est pas non plus à son coup d'essai puisqu'elle a déjà prêté sa voix à la version américaine d'Arthur et la vengeance de Maltazard (2009) mais aussi à Madagascar 2 (2008). Christopher Mintz-Plasse est quand à lui à l'affiche de Dragons cette année, et Kiefer Sutherland s'était déjà frotté à l'exercice notamment dans Monstres contre Aliens (2009).
Amanda Seyfried a été tout d'abord choisie pour faire la voix de Mazie mais c'est finalement Emma Stone (vue auparavant dans le film d'horreur comique Bienvenue à Zombieland) qui l'a remplacée.
Le duo d'acteurs formé par Owen Wilson et Steve Coogan se reforme une quatrième fois avec le doublage des personnages animaliers de Marmaduke. Ils avaient commencé chez Jules Verne avec l'adaptation de Frank Coraci du Tour du monde en 80 jours, puis se sont retrouvés en belliqueux personnages miniatures dans les deux épisodes de La Nuit au musée aux côtés de leur ami commun, Ben Stiller.
Deux chiens ont été utilisés pour le rôle de Marmaduke. L'utilisation des effets visuels a été très restreinte, gardée pour seulement synchroniser les babines des animaux avec les textes enregistrés par les acteurs en studio.