Avant de tourner ensemble dans Le Vilain, Albert Dupontel et Catherine Frot s'étaient déjà donnés la réplique dans Odette Toulemonde de Eric-Emmanuel Schmitt.
Albert Dupontel explique pourquoi il a choisi de faire jouer Catherine Frot plutôt qu'une actrice de l'âge du personnage de Maniette (78 ans) : "Une comédienne de l'âge du rôle aurait apporté plus de réalisme et moins de burlesque. J'avais vraiment besoin du "clown" de Catherine pour faire tenir cette fable."
Fidèle à Albert Dupontel - il a joué dans tous ses films - Nicolas Marié est bien présent au casting. Il incarne ici le doc William.
Parmi les influences visuelles du film, Albert Dupontel cite notamment Terry Gilliam, les frères Coen "à leur meilleure époque", les Monty Pythons, Paul Thomas Anderson et Mackendrick dans ses comédies.
Au regard de la filmographie de Dupontel, Le Vilain peut paraître plus sage que ses précédents films : "Il est moins trash certes, explique-t-il, mais surtout plus nuancé. Bernie exprimait une colère très sincère contre le monde environnant. Pareillement, Le Vilain exprime une vraie tendresse pour les gens. De la même façon que pour Bernie je n'ai aucune envie de trahir mon humeur présente... Et on verra pour la suite."
Pour jouer le personnage de Maniette, Catherine Frot s'est inspirée de sources très diverses : "Helen Mirren dans The Queen de Stephen Frears, le portrait de sa mère peint par David Hockney, ma propre grand-mère et tous ces visages de vieilles dames que j'ai croisés dans la rue. A posteriori, en voyant le film Là-haut de Pixar, j'ai naturellement identifié Maniette à Carl, ce petit papi étonnant qui accomplit ses rêves à 78 ans..."
Quelque mots sur la petite tortue Pénélope... "C'est le premier personnage secondaire du film auquel j'ai pensé ! explique Dupontel. Je cherchais un animal domestique qui aurait survécu à la jeunesse du Vilain et qui soit, lui aussi, ivre de vengeance... Je tiens à dire qu'elle a tout fait elle-même alors qu'on avait prévu moult manip entre 3D et maquette animée..."