Nous n'avions pas vu Jaco van Dormael à l'oeuvre depuis Le Huitième jour sorti sur les écrans en 1996. Le réalisateur s'est entre temps consacré à l'enseignement et l'écriture de ce nouveau film. Jaco van Dormael : "Au final, le scénario m'a pris sept ans, tous les jours, de 10h à 15h30, heure à laquelle finissait l'école de mes enfants."
Jaco revient sur la genèse du film et explique comment son idée de départ a évoluée : "J'ai pris comme point de départ un court métrage de douze minutes que j'avais réalisé en 1982 : E pericoloso sporgersi. Un gamin court derrière un train avec deux choix possibles : partir avec sa mère ou avec son père. A partir de là, on suit les deux avenirs possibles. J'ai entamé une première version basée sur le fait qu'une femme prenne ou ne prenne pas un train. Et puis Pile et face de Peter Howitt est sorti, suivi de Lola rennt de Tom Tykwer. J'ai dû chercher autre chose. Et c'est là que je me suis rendu compte que je ne cherchais pas à raconter quelque chose de binaire mais que j'étais avant tout intéressé par la multiplicité et la complexité des choix. Quand on doit faire un choix, il n'y a jamais seulement deux options possibles mais une infinité qui découlent des deux premières. C'est une arborescence. Avec ce scénario, j'avais envie de faire sentir ce gouffre né de l'infinité des possibilités."
Le film a été sélectionné à la 66ème Mostra de Venise où il a gagné le prix de la meilleure contribution technique et artistique en distinguant le travail sur les décors de Sylvie Olive.
Le directeur de la photographie Christophe Beaucarne compte plus de 30 films à son actif passant de films comme Les Anges gardiens jusqu'à Peindre ou faire l'amour. Pour les besoins de Mr. Nobody , lui et Jaco van Dormael ont beaucoup travaillé sur les images afin de rendre des styles visuels varié et ainsi offrir une perception différentes du personnage principal et ses différentes vies : "J'ai voulu donner à chaque vie de Mr. Nobody une grammaire différente," explique le réalisateur. "Et utiliser la caméra de manière spécifique pour que dès le premier plan d'une scène, on sache dans quelle vie on est. La vie avec Anna (Diane Kruger) est filmée comme l'adolescence : je reprenais avec Nemo et Anna adultes les mises en place que j'avais faites avec les adolescents, pour que les deux charges amoureuses fusionnent à l'écran. La vie avec élise (Sarah Polley) joue sur la distance entre elle et Nemo, avec un des deux personnages flous, et une caméra à l'épaule, réaliste. La vie avec Jeanne (Linh-Dan Pham) joue sur le hors champ. Les pieds entrent dans l'image avant le visage. L'essentiel est toujours hors du cadre, comme si on n'y prêtait pas attention. La vie de l'adolescent dans le coma est entièrement floue. La vie du veuf est faite de mouvements de caméraindépendants, contemplatifs, sans rapport avec les mouvements du personnage. La vie de "celui-qui-n'est-jamais-né" est en aplat, irréelle, tout y est net."
Il s'agit de l'un des projets européenes les plus ambitieux de ces dernières années. Le film a coûté plus de 33 millions d'euros et a demandé 6 mois de tournage entre la Belgique, le Canada et l'Allemagne. Il bénéficie d'un casting international avec des acteurs comme Jared Leto ,Sarah Polley , Linh-Dan Pham , Diane Kruger.
Outre les deux monteurs principaux, le cinéaste a souhaité créer une équipe Recherche et développement de jeunes monteurs afin de les aider à percer dans ce métier. L'objectif étant de leur donner quelques séquences à monter afin d'aller au bout de la matière et connaître toutes les possibilités de montage. En tout, le montage du film aura duré près d'un an.
La première rencontre entre Jaco van Dormael et Jared Leto a eu lieu à Utrecht au Pays-Bas. Jared Leto y donnait alors un de ses concerts.
L'acteur Jared Leto est un adepte des transformations physiques dans ses films. Si certaines scènes le présente ainsi en vieillard, dans Chapitre 27, où il incarnait l'assassin de John Lennon, il avait alors pris 28 kg pour le rôle.
C'est Pierre Van Dormael, le frère de Jaco, qui a composé la musique du film, comme pour chacun des précédents longs métrages du réalisateur.
On peut apercevoir dans le film Pascal Duquenne, révélé dans Le Huitième jour de Jaco van Dormael.