Si Monstres contre Aliens marque la première collaboration de Rob Letterman et Conrad Vernon, ce n'est, en revanche, pas leur premier film, puisqu'ils avaient respectivement co-réalisé Gang de requins et Shrek 2.
"Monstres contre Aliens plaira autant aux garçons qu'aux filles", explique la comédienne. "Les premiers y trouveront de l'action et de l'aventure, les secondes un petit message sur la reconquête de soi et la réalisation de son potentiel. Et tous y trouveront... de l'humour !"
L'animatrice Line Andersen ayant une silhouette comparable à celle de Susan, celle-ci s'est pleinement investie pour les besoins du film (et de la séquence de la course-poursuite en particulier) : vêtue d'une tenue de gym semblable à celle du personnage, elle s'est élancée dans une maquette en mousse synthétique de San Francisco, en écrasant tout ce qui lui tombait sous la main ou les pieds. Une opération "destruction" filmée sous tous les angles, et qui a ainsi permis de pouvoir représenter le point de vue des passants lors de la scène.
Pour la séquence de course-poursuite entre les monstres et un robot alien, les réalisateurs se sont inspirés, entre autres, de Bullitt ou de la série Les Rues de San Francisco, célèbres pour leurs scènes de poursuites automobiles dans les rues en pente de la ville. Par ailleurs, Rob Letterman et Conrad Vernon ont utilisé, pour cette séquence, des plans "caméra au poing", un montage très serré et une action couverte sous tous les angles, soit des éléments très rares dans un film d'animation.
Masse gélatineuse aux contours changeants et aux bras rétractables, B.O.B. est le personnage qui aura donné le plus de fil à retordre aux animateurs, dans la mesure où ceux-ci devaient faire en sorte qu'il garde son apparence caractéristique tout en étant translucide et en renvoyant la lumière. Faut-il alors s'étonner que le personnage ait nécessité plus d'un an de travail préparatoire ?
"J'ai toujours eu envie de faire une comédie à partir des Douze salopards", explique le co-réalisateur Rob Letterman. "Monstres contre Aliens, avec ses créatures rebelles et mal embouchées liguées contre les Aliens, était l'occasion à saisir."
Les réalisateurs Rob Letterman et Conrad Vernon ayant baigné, dès leur enfance, dans les séries B fantastiques des années 50, le style visuel de Monstres contre Aliens est fortement inspiré des affiches de ces films, ainsi que des illustrations du magazine satirique Mad.
Très connu pour ses bandes-annonces en avant-première, le Super Bowl est l'évènement télévisuel américain à ne pas rater pour la promotion d'un film. Prévoyant une version du film en 3D, Monstres contre Aliens a très bien compris le message. La production a distribué à travers les Etats-Unis plus de 125 millions de paires de lunettes spécifiques pouvoir regarder cette fameuse bande-annonce en 3D à la télévision !
Le design du monstre le Chaînon manquant fait référence, et par la même occasion rend hommage, au monstre devenu culte issu du film d'épouvante de 1954 L'Etrange créature du lac noir de Jack Arnold. De la même façon, les personnages du Docteur Cafard, B.O.B., Insectosaure et Génormica sont des hommages à La Mouche, Le Blob, Godzilla et L'Attaque de la femme de 50 pieds.
L'acteur Seth Rogen connu physiquement depuis plusieurs films dont le fameux En cloque, mode d'emploi, tenant la vedette avec Katherine Heigl, est aussi connu pour sa voix, notamment pour les longs métrages d'animation à succès, avant même ce Monstres contre Aliens. Il se lance dans l'aventure du doublage avec Shrek le troisième en 2007, où il est la voix du capitaine du navire, puis enchainera l'année suivante avec une autre production Dreamworks Animation, Kung Fu Panda, et Horton. Seth Rogen intervient même dans un épisode de la série d'animation American Dad !
Le doublage des personnage loufoques de Monstres contre Aliens est la quatrième collaboration entre les deux acteurs Seth Rogen et Paul Rudd. Leur première rencontre se fit sur le plateau de l'énigmatique Présentateur vedette : la légende de Ron Burgundy d'Adam McKay 2005. Ce seront les productions 40 ans, toujours puceau et En cloque, mode d'emploi de Judd Apatow qui les réuniront de nouveau en 2006 et 2007.