La Colline a des yeux 2 a été écrit par Wes Craven, réalisateur du premier film original. Mais ici, le film correspond plus à une suite du remake plutôt qu'au remake de la suite réalisée en 1985. Le groupe de bikers de la première suite est ici remplacé par un groupe de militaires en plein entraînement.
Afin de souligner la saleté des mutants, la responsable des costumes, Janie Bryant, s'est beaucoup documenté sur les métiers "salissants", comme mineur, boucher, ou encore exploitants de puits de pétrole. A l'aide de sept costumières, elle a ensuite artificiellement vieilli les costumes, en les lavant à outrance et les frottant avec du papier de verre. Pour simuler la crasse accumulée depuis des décennies, la production a versé de l'huile sur les vêtements.
Le premier teaser poster du film montrait un mutant en train de traîner un sac d'où dépassait une main crispée sur le sable. Le MPAA (Comité de classification des films américains) s'est alors rapidement emparé de l'affiche pour la changer, jugeant la mort trop cruelle. Sur l'affiche changée, rien ne dépasse plus du sac, suggérant plus que la personne est morte depuis longtemps : Voir la comparaison entre les deux affiches.
A l'instar de La Colline a des yeux d'Alexandre Aja, sa suite a été tournée au Maroc, dans le désert attenant à la ville de Ouarzazate; la production y voyant une grande similitude avec le désert calciné du Nouveau-Mexique.
La société en charge des maquillages, K.N.B. EFX Group déjà responsable de ceux du remake signé Alexandre Aja, a été récompensée aux Oscars pour son travail sur les maquillages et créatures du film Le Monde de Narnia : chapitre 1 - le lion, la sorcière blanche et l'armoire magique. Gregory Nicotero, l'un des responsables des maquillages, raconte : "nous avons travaillé pour la première fois avec Wes Craven en 1992 sur le film Le Sous-sol de la peur et ensuite sur tous les films de Wes, pour qui nous avons créé pas mal de monstres ! Il sait ce qu'il veut et sent exactement à quoi doivent ressembler ses personnages."
Derek Mears, qui jouait le loup-garrou dans Cursed deWes Craven, prête ses traits au caméléon, un mutant capable de se fondre dans les rochers du désert.
Confortés par le succès du remake d'Alexandre Aja (40 millions de dollars de recettes en salles), les studios Fox Atomic ont proposé à Wes Craven d'imaginer une suite, qu'il a écrite en collaboration avec son fils Jonathan. Ce dernier explique : "Nous nous sommes mis à écrire tout de suite après la sortie du remake. Pendant les deux premières semaines, nous avons réuni des idées et mis en place l'histoire. Nous avons ensuite travaillé pendant un mois, sept jours sur sept et douze heures par jour, à l'écriture du scénario. Mon père et moi écrivions dans des pièces séparées, mais voisines. Nous nous retrouvions régulièrement pour fusionner nos travaux."
Martin Weisz, réalisateur de cette suite, n'est pas totalement étranger aux univers malsains. Il s'est longtemps illustré dans la réalisation de clips et spots publicitaires, avant de réaliser en 2006 Rohtenburg, un film primé au Festival International de Catalogne, tiré d'un fait divers réel autour du cannibalisme.
A la base, Wes Craven voulait écrire un scénario à partir de Brenda, le personnage joué par Emilie de Ravin dans le remake. Traumatisée à vie par sa terrible experience dans le désert, elle décidait de s'engager dans l'armée et d'ammener un petit commando sur les lieux pour décimer le reste des mutants. Mais retenu par le tournage de la série Lost, la comédienne ne pouvait pas reprendre son rôle. Au lieu de la remplacer, Wes Craven a réécrit le rôle, qui occupe toujours une place importante dans le groupe.
De l'équipe originelle du remake d'Alexandre Aja, il ne reste plus qu'un acteur: Michael Bailey Smith qui incarnait le mutant violeur Pluto. Il interprète ici un autre mutant, nommé Hadès, en référence au Dieu des enfers grecs, et qui apparait comme le leader de cette nouvelle équipe de mutants.