Zodiac est inspiré de l'histoire du Tueur du Zodiaque qui sévissait en Californie entre 1966 et 1978. Bien que le tueur agissait toujours à visage découvert et que des portraits robots ont pu être produits, à aucun moment la police n'a trouvé de suspects convaincants. Le tueur du Zodiaque est accusé d'avoir commis entre 37 et 200 meurtres, tout en restant dans un rayon de 200 kilomètres autour de San Francisco. Il ridiculisa les forces de l'ordre au rythme des nombreux messages qu'il envoyait, messages codés mêlant symboles grecs, codes morses, caractères alphabétiques, signes astrologiques et signaux sémaphoriques.
Attention ! Même s'ils traitent du même thème, ont des titres assez similaires et sortent tous les deux en 2006 (du moins aux Etats-Unis), The Zodiac n'est pas à confondre avec Zodiac. En effet, Zodiac est le film de David Fincher avec Robert Downey Jr., Jake Gyllenhaal, et Mark Ruffalo.
Alexander Bulkley et Kelley Bulkeley ont rédigé le scénario à partir d'authentiques comptes rendus journalistiques et rapports de police.
The Zodiac n'est pas le seul film à s'être inspiré de ce fait divers. En effet, l'intrigue du film L'Inspecteur Harry avec Clint Eastwood se base aussi sur cette affaire non résolue. A noter que le tueur a également été la source d'inspiration pour un film des années 70 nommé The Zodiac Killer.