Avec Skinwalkers, Jim Isaac signe son troisième film derrière la caméra, après House III et Jason X, deux autres films fantastiques. Le réalisateur, qui avait par le passé travaillé en tant que directeur des effets spéciaux sur Arachnophobie et trois films de David Cronenberg (La Mouche, Le Festin nu et eXistenZ), a ici laissé le soin au réputé studio Stan Wilson de signer les effets spéciaux. Ce studio a travaillé entre autres sur Terminator, Jurassic Park ou encore La Guerre des mondes.
Pour Skinwalkers, James DeMonaco, scénariste d'Assaut sur le central 13 et du Négociateur, a collaboré avec James Roday et Todd Harthan, qui s'essayaient pour la première fois à l'écriture. Les trois hommes doivent retravailler ensemble à l'adaptation du jeu vidéo Driver.
Le tournage de Skinwalkers a débuté le 19 septembre 2005 et s'est déroulé dans l'Ontario, au Canada.