En cette année 1912, Adèle Blanc-Sec, jeune journaliste intrépide, est prête à tout pour arriver à ses fins, y compris débarquer en Égypte et se retrouver aux prises avec des momies en tout genre. Au même moment à Paris, c'est la panique...
Big Mamma revient et cette fois, l’agent du FBI Malcolm Turner qui se cache sous ses traits et ses formes généreuses ne va pas prendre des risques tout seul. Trent, son beau-fils, a été témoin d’un meurtre.