Paris, 1910. Madame de Bonnefamille, millionnaire excentrique, vit seule entourée de ses chats : Duchesse et ses trois petits, Marie, Toulouse et Berlioz. Un jour, elle convie son notaire pour léguer toute sa fortune à ses compagnons à quatre pattes.
Dans les sous-sols des Nations-Unis à New York un groupe de souris tient conseil. Il s'agit du comité de soutien aux personnes en difficulté. Bianca, déléguée coquette, choisit Bernard tendre souriceau timide et courageux pour voler au secours d'une petite orpheline séquestrée, Penny.