Christopher Reeve
Christopher Reeve, star des films Superman de 1978 à 1987, a joué le Dr. Virgil Swann dans Smallville en 2003 et 2004.
James Marsters
Le Spike de Buffy, James Marsters, a joué durant toute la saison 5 le Professeur Milton Fine, aka Brainiac, une intelligence artificielle kryptonien corrompue par le général Zod.
Teri Hatcher et Dean Cain
Teri Hatcher, la Lois Lane de la série Lois et Clark, a repris dans Smallville le rôle d'Ella Lane, la mère de Lois. Dean Cain, le Clark Kent de Teri Hatcher, a quant à lui incarné l'immortel Dr. Curtis Knox.
Amy Adams
Au début de la première saison, Amy Adams, la Lois Lane des nouveaux films Superman, jouait une ado qui après avoir ingéré de la kryptonite, souffrait d'une envie irrépressible de sucer le gras des humains et autres animaux sauvages.
Carrie Fisher
Carrie "Leia" Fisher a tenu le rôle de Pauline Kahn, rédactrice en chef du Daily Planet.
Tori Spelling et Brian Austin Green
Tori Spelling, star de Beverly Hills, a tenu le petit rôle de Linda Lake, journaliste du Daily Planet chargée des colonnes "gossip". Brian Austin Green incarnait de son côté John Corbin, devenu Metallo après avoir été écrasé par un bus.
Lynda Carter
Lynda Carter, l'héroïne de la série TV Wonder Woman dans les années 1970, est apparue dans Smallville dans le rôle de la mère de Chloe, Moira.
Adam Brody
Avant de devenir le héros de Newport Beach et même de jouer dans Gilmore Girls, Adam Brody a fait une apparition dans l'épisode 19 de la saison 1 de Smallville.
Jane Seymour
La star de Docteur Quinn, femme médecin, était la mère de Jason, Genevieve Teague, descendante de la duchesse Gertrude, que la comtesse Margaret Isobel Thoreaux, qui possédait Lana, était destinée à tuer.
Pam Grier
Egérie du cinéma blaxploitation ayant connu un regain de notoriété grâce à Jackie Brown, Pam Grier prêtait ses traits à l'agent Amanda Waller, à la tête de l'organisation Checkmate.
Jesse Metcalfe
Avant de devenir l'amant d'Eva Longoria dans Desperate Housewives et de jouer dans la version 2012 de Dallas, Jesse Metcalfe a incarné dans Smallville Van McNulty, un garçon en colère contre le monde entier ayant un goût prononcé pour les armes à feu.
Evangeline Lilly
Avant de devenir l'héroïne de Lost, Evangeline Lilly est apparue dans trois épisodes différents de Smallville.
Michael Shanks
Dans Smallville, l'acteur, connu pour son rôle dans Stargate SG-1, était Hawkman, le leader de la "Justice Society of America".
Paul Wesley et Ian Somerhalder
La star de Vampire Diaries Paul Wesley a campé le fils illégitime de Lionel Luthor, Lucas. Ian Somerhalder, autre héros de Vampire Diaries et de Lost, a joué Adam Knight, l'ado ressuscité envoyé par Lionel Luthor pour espionner Lana et Clark.
Adrianne Palicki
Avant de jouer dans Friday Night Lights et Agents of S.H.I.E.L.D., Adrianne Palicki a campé dans Smallville Lindsey Harrison, utilisée par Jor-El pour piéger Clark en prétendant être Kara de Krypton.
Lizzy Caplan
Bien avant Masters of Sex, Lizzy Caplan a joué Tina Greer, une ado infectée par une météorite capable de se transformer en d'autres personnes et qui utilise son pouvoir pour voler une banque au début de la première saison.
Cobie Smulders
Dans la saison 4, la Robin de How I Met Your Mother a dupé Lex en couchant avec lui, tuant une jeune femme et le faisant accuser du meurtre.
Shad Moss (Lil' Bow Wow)
L'ancien rappeur Shad Moss, actuellement au casting des Experts : Cyber, incarnait un ado basketteur possédé par un fantôme nommé Baern, renvoyé dans la Zone Fantôme après avoir tenté de tuer la mère de Clark.
Brett Dier
Brett Dier, avant Pretty Little Liars et Jane The Virgin, a joué une version alternative de Clark n'existant que dans un monde parallèle.
