Contrairement au précédent film d'animation Astérix le Gaulois, Astérix et Cléopâtre est réalisé par les créateurs d'Astérix eux-mêmes : René Goscinny et Albert Uderzo. Pourtant, si l'adaptation est fidèle, ils ont modifié l'album pour les besoins du support animé, et voici les différences marquantes :
- Changement de look pour les pirates
En route pour l'Egypte, Astérix et Obélix croisent l'inévitable bateau des pirates, running gag de la saga avec son "Les Gau-Gau... les Gaulois !" Pourtant, l'apparence des pirates du film ne correspond pas à celle de l'album, inspirée des personnages de la BD Barbe-Rouge, autre saga du même éditeur qu'Astérix. dans le film, les pirates sont moins identifiés, peut-être pour éviter d'avoir à payer des droits d'utilisation ?
- Un personnage disparaît
Misenplis, le scribe et ami de Numérobis est absent du long métrage. On peut le comprendre, Numérobis se suffit à lui-même.
- Des baffes en moins
La planche dans laquelle le chef de la caravane arrive et annonce qu'il n'a pas pu apporter de pierres mais qu'il veut tout de même être payé a été supprimée et avec elle, la séquence où Obélix lui distribue des baffes pour lui apprendre à ne pas faire chanter son ami architecte.
- Des chansons en plus
Il va de soi que le concept de chansons inspiré de Disney correspond mieux à un film qu'à une BD. Astérix le Gaulois proposait Je suis un marchand de boeufs, Astérix et Célopâtre en fournit deux au public, devenues culte : Le gâteau empoisonné, qui remplace la scène de cuisine de l'album et Quand l'appétit va tout va, autre chanson culinaire. Les musiques sont de Gérard Calvi et les paroles de Pierre Tchernia.
- Le fil rouge des cheveux
Dans l'album, Tournevis est frappé par Astérix après avoir tenté de les perdre dans une pyramide afin que "ce tombeau [soit] leur tombeau". Il perd alors sa coiffe et décide de laisser ses cheveux pousser, au grand énervement d'Amonbofis.
- Quatre personnages au lieu d'un
Dans le film, César envoie trois "mercenaires égyptiens" pour renverser la marmite de potion magique et enlever Panoramix tandis qu'un expert du camouflage est envoyé pour espionner le camp. Dans la BD, il s'agit d'un seul égyptien, beaucoup moins bien bâti, qui a la seule mission d'espionner le chantier. Là encore, c'est l'aspect visuel qui dicte ces choix.
- La fin
Le film d'animation fait le choix logique de s'arrêter sur le banquet gaulois, tandis que la bande dessinée s'arrête sur un ultime gag : Obélix a sculpté un menhir en forme... d'obélisque. Abraracourcix s'en plaint d'ailleurs :
Astérix et Cléopâtre est le premier album du petit Gaulois blond à avoir atteint le million d'exemplaires vendus, et le film, sorti le 19 décembre 1968 au cinéma, récoltera 1,95 million d'entrées.