Plus de dix ans après Seven, qui l'a révélé au grand public, David Fincher se penche à nouveau sur la figure du tueur en série en retraçant le parcours d'un véritable criminel, le Zodiac, qui a semé la terreur à la fin des années 1960 dans la région de San Francisco. À l'instar de Seven, Fincher s'intéresse avant tout aux hommes qui enquêtent sur le serial killer, au point d'en faire une obsession. Parmi eux, on trouve l'inspecteur David Toschi, interprété par Mark Ruffalo.
Un personnage qui a réellement existé : l'inspecteur David Toschi a travaillé au San Francisco Police Department de 1952 à 1987. Avec son partenaire, l'inspecteur Bill Armstrong (Anthony Edwards dans le film), il commence à enquêter sur le Zodiac après le meurtre du chauffeur de taxi Paul Stine. Au cours de cette affaire, Toschi estime avoir enquêté sur plusieurs milliers de suspects, en vain puisque l'identité du Zodiac est à ce jour toujours inconnue. En 1977, on lui retire l'affaire après avoir découvert qu'il est l'auteur de lettres anonymes envoyées au San Francisco Chronicle. De faux courriers d'admirateurs qui louaient ses propres compétences d'inspecteur !
Ce policier a inspiré, bien avant David Fincher, d'autres cinéastes. En 1968, Peter Yates signe Bullitt, dans lequel Steve McQueen incarne un lieutenant de police rebelle tentant de démêler une sombre affaire impliquant un ambitieux politicien. Le rôle-titre est directement basé sur Toschi, au point où McQueen a demandé à avoir les mêmes costumes, holsters et armes que l'inspecteur. Rebelote trois ans plus tard avec L'Inspecteur Harry, dont le héros, campé par Clint Eastwood, trouve aussi son inspiration dans Toschi. Le film de Don Siegel met d'ailleurs en scène un tueur en série, Scorpion, basé, lui, sur le Zodiac. David Fincher y fait un clin d’œil plus de 35 ans plus tard lors d'une scène où Mark Ruffalo, dans la peau et le costume de Toschi, assiste à une séance de L'Inspecteur Harry au cinéma. La boucle est bouclée.