Reese Witherspoon est à l'aise dans tous les genres, ce qui lui a toujours permis de se diversifier et d'étonner : le film policier L'Heure magique (1998), la fable fantastique (Pleasantville (1998), la comédie satirique (L'Arriviste (1999) d'Alexander Payne, qui lui vaut le Prix de la National Society of Film Critics et une citation au Golden Globe), lethriller horrifique American psycho (2000), la comédie farfelue La Revanche d'une blonde et sa suite La Blonde contre-attaque, le classique L'Importance d'être constant, le biopic musical où elle pousse la chansonnette Walk the Line (2005) et qui lui rapporte l'Oscar de la Meilleure Actrice.
Plus récemment, elle s'est illustrée dans De l'eau pour les éléphants et Mud. Avant une arrivée prochaine à la télé ? On en a rêvé et ça va arriver : ce sera sur HBO dans la mini-série Big Little Lies avec Nicole Kidman.