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Ayant échappé au contrôle de ses créateurs, un virus décime la quasi-totalité de la population mondiale et transforme les rares survivants en mutants assoiffés de sang. Robert Neville, le dernier Homme sur Terre, organise sa survie à New York...
Représentant de commerce à San Francisco, Chris a du mal à joindre les deux bouts. Ses difficultés financières sont telles qu'il se retrouve un jour à la rue avec son jeune fils, Christopher, qu'il élève seul. Mais Chris est décidé à s'en sortir...
Hanté par un secret, Ben Thomas cherche sa rédemption en transformant radicalement la vie de sept personnes qu'il ne connaît pas. Une fois son plan mis en place, plus rien ne pourra l'arrêter.