Né en mars 1989 à Londres de parents artistes (sa mère est l'écrivaine et illustratrice Joanne Throughton), Harry Melling fait ses débuts au cinéma en 2001 dans Harry Potter à l'école des sorciers où il incarne Dudley Dursley, le cousin pourri gâté d'Harry. Un rôle qu'il reprendra dans La Chambre des secrets, Le Prisonnier d'Azkaban, L'Ordre du Phénix et Les Reliques de la mort partie 1. Parallélement, le comédien britannique se produit sur les planches et enchaîne les pièces de théâtre ; de Mother Courage and her children de Deborah Warner en 2009 à King Lear en 2016.
Le jeune homme apparait dans des épisodes de séries télévisées, il prête ses traits à Gilli dans la saison 3 de Merlin et figure au casting d'épisodes des séries britanniques Just William, Garrow's Law ou encore The Musketeers.
En 2016, il retrouve le grand écran grâce à James Gray et The Lost City of Z, dans lequel il incarne l'auteur William Barclay dans une scène où il s'oppose au héros interprété par Charlie Hunnam. Il est ensuite le Sergent Smythe du drame romantique The Keeper et apparaît au casting du drame The Current War dans lequel Thomas Edison (Benedict Cumberbatch) et George Westinghouse (Michael Shannon) s'affrontent.
L'année suivante, il décroche le rôle de Harrison dans le troisième fragment du western en 6 volets des frères Coen, La ballade de Buster Scruggs, disponible sur Netflix. Il y incarne un comédien touchant qui joue chaque soir un seul-en-scène poignant devant un public de plus en plus clairsemé. Un rôle tragicomique émouvant.
En 2019, il apparaît dans un épisode de la série de la BBC La Guerre des mondes et interprète un dénommé Sysselman, responsable de la ville portuaire de Trollesund dans l'épisode 4 de la série HBO His Dark Materials : À la croisée des mondes. Dans l'adaptation Netflix des comic books The Old Guard, il prête ses traits à Merrick, le scientifique qui souhaite découvrir le secret de longévité des gardiens.
En 2021, Harry Melling devrait figurer au casting de la mini-série The Queen's Gambit sur une jeune prodige des échecs et partagera l'affiche de l'adaptation ciné du roman de Donald Ray Pollock, The Devil All the Time avec Tom Holland, Robert Pattinson et Mia Wasikowska. Il devrait ensuite retrouver Joel Coen pour l'adaptation au cinéma de The Tragedy of Macbeth de Shakespeare. Le comédien donnera la réplique à Denzel Washington, Frances McDormand et Brendan Gleeson, un de ses confrères d'Harry Potter...
Laëtitia Forhan