C'est au lycée que Michael Rosenbaum découvre l'art dramatique. A l'université, il continue le théâtre en se produisant sur scène durant les vacances d'été. Une fois les études terminées, il s'installe à New York où il obtient quelques rôles dans des pièces off-Broadway et dans des petits films indépendants.

En 1997, il obtient un petit rôle dans le film de Clint Eastwood, Minuit dans le jardin du bien et du mal, et l'année suivante il est crédité au générique du thriller sanglant Urban legend.

Mais c'est la télévision qui lui permet de sortir de l'anonymat. Après avoir donné la réplique à Selma Blair dans la comédie "Zoe, Duncan, Jack & Jane", il se rase la tête pour se glisser dans la peau du maléfique Lex Luthor dans Smallville, la série centrée sur la jeunesse de Superman et ses relations avec son futur ennemi.

Auréolé du succès de la série, Michael Rosenbaum rejoint en 2005 le casting du terrifiant Cursed de Wes Craven.