Après des études à Paris puis Bruxelles (à l'INSAS), Jaco Van Dormael débute en réalisant plusieurs documentaires et courts métrages au début des années 80. Parmi eux, E Pericoloso Sporgersi se fait remarquer au Festival de Clermont Ferrand où il remporte le Grand Prix. Il se lance alors dans son premier long-métrage Toto le héros où il impose déjà un style onirique tourné vers l'innocence. Lauréat de la caméra d'Or à Cannes, il remporte également le César du meilleur film étranger.
Six ans plus tard, il présente à Cannes Le Huitième jour, où il évoque la touchante amitié entre deux hommes dont l'un est handicapé mental. Ses deux interprètes principaux, Daniel Auteuil et Pascal Duquenne remportent à l'occasion le Prix d'interprétation à Cannes tandis que le film connaît un beau succès populaire en salles.
Jaco Von Dormael se lance alors dans l'écriture de l'ambitieux Mr. Nobody, un projet pharaonique qui qui n'arrivera sur les écrans français qu'en 2010. Mêlant des thèmes qui lui sont chers (l'enfance, l'innocence, le destin) et la science-fiction, il y imagine les multiples vies du dernier mortel sur terre, en fonction de ses choix. Porté par un casting international (Jared Leto, Sarah Polley, Diane Kruger, Linh-Dan Pham), le film est projeté en Compétition au Festival de Venise en septembre 2009. Toutefois, malgré son casting et ses moyens, le film ne remporte pas le succès escompté en salles malgré les Trois Magritte (les équivalents des Césars en Belgique) que remporte Jaco Van Dormael en 2011 : meilleur film, meilleur réalisateur et meilleur scénario original.
Les années qui suivent sont l'occasion pour le cinéaste de se consacrer à d'autres activités telles que le théâtre puisqu'il signe en 2012 la mise en scène de la création collective "Kiss and Cry" sur laquelle collabore sa femme, Michèle Anne De Mey ainsi que l'écrivain et scénariste Thomas Gunzig. Le cinéaste n'abandonne pas pour autant le cinéma, que ce soit en tant qu'acteur puisqu'il figure au casting du drame Tango Libre en 2012 réalisé par son compatriote Frédéric Fonteyne ou comme collaborateur au scénario des Vacances du Petit Nicolas de Laurent Tirard, deux ans plus tard.
En 2015, Jaco Van Dormael revient au long métrage de fiction avec Le Tout Nouveau Testament. Dans ce film qu'il définit comme un conte, le réalisateur filme BenoÎt Poelvoorde qui incarne ni plus ni moins que Dieu. A ses côtés, on retrouve la crème des comédiens belges tels que Yolande Moreau, François Damiens ou Pili Groyne pour ne citer qu'eux ainsi que l'icône du cinéma français, Catherine Deneuve.