Né en région parisienne en 1976, Thomas Lilti commence par se lancer dans des études de médecine durant lesquelles il met en scène trois courts-métrages : "Quelques heures en hiver", Après l'enfance, Roue libre. Plus tard, parallèlement à l'exercice de sa fonction de médecin généraliste, il saute le pas en réalisant en 2006 son premier long métrage, le sombre drame Les Yeux bandés porté par Jonathan Zaccaï et Guillaume Depardieu. Le film sort en salles début 2008.

Après avoir participé à l'écriture des scénarios de Télé Gaucho (2011) et Mariage à Mendoza (2012), Thomas présente en 2014 son deuxième long, Hippocrate, qui se centre sur un milieu qu'il connait bien : l'hôpital. Pour l'occasion, il s'entoure des très à la mode comédiens Vincent Lacoste et Reda Kateb dont les prestations sont saluées par la critique. Le film est également nommé dans plusieurs catégories aux César 2015 (meilleur film, réalisation, scénario).

Moins de deux ans plus tard, le cinéaste revient avec un troisième long qui évoque le quotidien d'un médécin de campagne souffrant d'une maladie incurable mais très attaché à son métier. C'est François Cluzet qui se glisse dans la peau de cette sorte de héros populaire. L'occasion pour le metteur en scène Thomas Lilti de livrer un film à la fois personnel et engagé puisqu'il rend hommage à ce métier en voie de disparition qu'il a lui-même exercé.

En 2018, le réalisateur livre son quatrième long métrage, Première année, qui se déroule là encore dans un milieu qu'il connaît bien puisque le film suit deux étudiants (Vincent Lacoste et William Lebghil) cherchant à réussir leur première année en fac de médecine. Il sollicite ensuite les comédiens Louise Bourgoin, Alice Belaïdi, Karim Leklou et Zacharie Chasseriaud pour jouer les rôles principaux dans sa série Hippocrate, qui se déroule dans un hôpital public d'Ile de France.

Thomas prend également part aux scénarios de Gauguin : Voyage de Tahiti d'Édouard Deluc et Je voudrais que quelqu'un m'attende quelque part d'Arnaud Viard. En 2023, le cinéaste change de registre avec Un métier sérieux, qui se déroule dans un collège et suit un groupe d'enseignants. Pour l'occasion, il fait appel à plusieurs comédiens qu'il connaît bien, comme Vincent Lacoste, Louise Bourgoin, François Cluzet, William Lebghil et Bouli Lanners, mais aussi Adèle Exarchopoulos.