C'est en tant qu'animateur radio, sur son île de La Réunion, que Manu Payet débute sa carrière. Très vite, NRJ Paris le remarque et lui demande de venir travailler en métropole. Le jeune homme s'impose alors, en 2002, dans l'émission du "Morning". Durant quatre ans, il est à la tête du 6/9, la matinale la plus écoutée de France, où son sens de l'humour fait merveille aux côtés de Bruno Guillon et de Florian Gazan.

En 2003, Manu Payet se lance dans la télévision avec des émissions parodiques comme Bad People, Starloose ou La Téloose, sur la chaîne Comédie!. En 2007, son ascension fulgurante se traduit par un one man show au Splendid (qu'il jouera ensuite au Bataclan et à l'Olympia), produit par Dominique Farrugia. L'année suivante, il découvre le cinéma, d'abord avec un rôle dans Hello Goodbye, puis avec la version française du film d'animation Dreamworks Kung Fu Panda, pour lequel il prête sa voix au personnage principal.

En 2009, Manu Payet est à l'affiche de Coco, comédie de et avec Gad Elmaleh. Mais c'est en 2010 qu'il s'impose réellement sur grand écran en jouant le premier rôle masculin du "film de filles" Tout ce qui brille, aux côtés de Géraldine Nakache et de Leïla Bekhti, et en participant aux va-et-vient amoureux de L' Amour c'est mieux à deux en compagnie de Clovis Cornillac et de Virginie Efira. Après ces deux comédies contemporaines, Manu Payet enfile des collants et voyage à l'époque de Philibert (2011), pastiche des films de cape et d'épée par Sylvain Fusée. La même année, il adopte un ton plus grave dans la comédie dramatique Et soudain, tout le monde me manque, donnant la réplique à Michel Blanc et à Mélanie Laurent.

En 2012, il renoue avec son premier amour, la radio… mais à l’écran ! Radiostars s’inspire ainsi de son expérience et de celle de Romain Levy, le réalisateur, lorsqu’ils travaillaient ensemble à la radio. Après ce joyeux film de potes, Manu Payet rejoint Jean Dujardin et Gilles Lellouche sur le banc des Infidèles, incarnant un personnage accro au sexe et à la tromperie. La même année, il retrouve Géraldine Nakache dans sa nouvelle comédie, Nous York. Avec sa bande de copains, il se rend alors à la Grosse Pomme pour fêter l’anniversaire de leur amie d’enfance Samia, campée par Leïla Bekhti.

Enchaînant les comédies, Manu Payet est en tête d'affiche de Situation amoureuse : c'est compliqué, Les Gorilles ou encore Tout pour être heureux. Dans Gangsterdam, il campe même un gangster aux côtés de Kev Adams et Manon Azem. En 2018 sort en salles Budapest, une comédie barrée dans laquelle il cherche à monter une boîte d'organisation d'enterrements de vie de garçon en Hongrie, aux côtés de Jonathan Cohen et Monsieur Poulpe.