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Harold Ramis est diplômé de littérature anglaise de la Washington University de St Louis. Pourtant, c'est comme infirmier dans une clinique psychiatrique qu'il débute dans la vie active, avant de devenir enseignant. A 25 ans, Ramis rallie la troupe d'improvisation de Chicago Second City, qui fait un malheur sur petit écran. Très vite remarqué, il devient interprète et auteur. En 1974, il signe des textes du National Lampon Show, spectacle loufoque qu'animent ses amis John Belushi et Gilda Radner.
En 1977, Ramis signe le scénario d'American College. Commencant à véritablement percer à Hollywood, il signe sa première réalisation, Caddyschack, en 1980, une comédie délirante emmenée par Bill Murray et Chevy Chase. Par la suite, il collabore régulièrement avec Ivan Reitman, qu'il retrouve pour écrire, produire ou réaliser des succès commerciaux tels que Arrête de ramer, t'es sur le sable, Les Bleus, et surtout S.O.S. Fantômes (1984) et sa suite, S.O.S Fantomes II (1989), dans lesquels il apparaît à l'écran sous les traits du docteur Spengler.
Car Harold Ramis est également comédien à temps partiel, s'illustrant aux génériques de Baby Boom, face à Diane Keaton, du Retour de Billy Wyatt, de Pour le pire et pour le meilleur ou de Autour de Lucy. Mais c'est derrière la caméra qu'il remporte ses plus gros succès : Mes doubles, ma femme et moi (1996), Mafia blues (1999), Endiablé (2000) et surtout le culte Un jour sans fin (1993) lui valent le statut de véritable pilier de la comédie américaine. Néanmoins, il change de registre pour la première fois en 2005 en réalisant la comédie noire Faux amis, portée par John Cusack et Billy Bob Thornton.
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