Etats-Unis, 1861, la guerre de Sécession fait rage. Une famille de colons français décide de fuir le Missouri où ils vivent depuis 20 ans. Edmond, Madeleine et leurs trois filles doivent traverser tout le pays pour prendre le premier bateau qui les ramènera en France. Victor, ancien mercenaire au comportement mystérieux, est chargé de veiller à la sécurité du voyage....
La diligence est le lieu de rencontre de neuf personnes qui font route, en Arizona, sur une piste menacée par les Indiens de Geronimo. Dallas, une prostituée, est chassée de la ville, tout comme Josiah Boone, un vieux médecin alcoolique...
Arizona, 1870. La Guerre fait rage entre Blancs et Apaches. L'ancien éclaireur Tom rencontre le chef Cochise et propose la paix. Un traité est signé. Mais ils vont être trahis...
Dans l'Ouest américain ravagé par les guerres contre les Indiens, le docteur Robert McClaw devient la Capitaine McCLaw en prenant la tête d'un convoi de l'armée. Sa mission : traverser le territoire indien.
Sonora, un village mexicain, en 1880. Rio et Dad Longworth pillent la banque locale et fuient, poursuivis par les Rurales. Le cheval de Rio est atteint par une balle, et Dad poursuit sa route après avoir promis à Rio de revenir avec une autre monture. Mais il ne tient pas sa parole...
Texas 1887. Le Ranger Kingston est envoyé enquêter sur une série de morts mystérieuses à la frontière Mexicaine. Ses recherches le mènent rapidement à Mount Hermon, une petite ville sous l'emprise de celui qu'on appelle le Prêcheur. Kingston reconnaît alors l'homme qui a tué son père 20 ans auparavant dans un duel sanglant.
En 1908, un journal américain organise une course de chevaux à travers le Grand Ouest. Huit hommes et une femme participent à l'aventure, espérant décrocher la prime promise au vainqueur. Mais la course s'avère semée d'obstacles et l'endurance des concurrents est mise à rude épreuve...
Après l'exécution de son père, pendu pour avoir tué sa femme et son amant, Pearl Chevez part retrouver de la famille au Texas. Mais sa peau métissée lui vaut de connaître l'hostilité de certains et sa beauté d'attiser les tensions familiales...
Dans des temps bouleversés, d'anciennes rivalités sont ravivées. Des alliances sont mises à rude épreuve et d'anciennes blessures sont rouvertes. Suite et conclusion de la série Deadwood (2004-2006).