Dernier volet de la franchise, La Vengeance dans la peau n'est pourtant pas véritablement une suite à La Mort dans la peau. En effet, les spectateurs avertis constateront que la trame de ce troisième opus vient en réalité s'insérer (pour l'essentiel) entre l'avant-dernière scène et la dernière scène de La Mort dans la peau ! Les dix dernières minutes de La Vengeance dans la peau déroulant ensuite l'histoire de Jason Bourne jusqu'à son dénouement. Un dénouement "aquatique" qui boucle la boucle avec La Mémoire dans la peau. Cette impressionnante construction scénaristique, inédite au cinéma, est à mettre au crédit de Tony Gilroy.
La Vengeance dans la peau a réalisé le meilleur démarrage de toute l'histoire du box-office US pour un mois d'août, en engrangeant pas moins de 72 millions de dollars de recettes. Il laisse très loin derrière les précédents titulaires du record : Tom Cruise, alias Ethan Hunt et ses 57 millions à son démarrage dans Mission : Impossible 2; et James Bond avec Meurs un autre jour et ses 47 millions.
Matt Damon incarne pour la troisième fois le personnage de Jason Bourne, espion héros de la trilogie de best-sellers de Robert Ludlum
Paddy Considine, vu dans My Summer of Love, et David Strathairn (Good Night, and Good Luck) enrichissent un casting dans lequel, outre Matt Damon, on retrouve de nouveau Joan Allen et Julia Stiles . En revanche, ni Freddy Rodriguez, ni Gael Garcia Bernal, pressentis pour le rôle de Paz, l'assassin lancé à la poursuite de Jason Bourne, ne sont de l'aventure. Bernal a préféré se consacrer pleinement à la réalisation de son premier long-métrage Déficit, présenté à Cannes en 2007 dans le cadre de la Semaine de la critique. Le rôle de Paz est finalement revenu à un quasi inconnu, Edgar Ramirez (Domino).
Il a fallu pas moins de six semaines pour achever le tournage de la poursuite de voitures dans les rues de New York, l'un des climax du film. Par ailleurs et pour les besoins de cette scène, la police de New York a interdit à l'équipe du film de rouler au-delà des 35 miles/h, soit près de 57 km/h. Elle craignait que des passants ne soient blessés lors du tournage.
L'équipe du film a tourné au Maroc, à Tanger, en plein mois de Ramadan. Du fait de nombreux interdits durant ce rite sacré musulman, une équipe marocaine s'est jointe aux techniciens anglais du film pour négocier avec les nombreux boutiquiers et résoudre les nombreux problèmes logistiques engendrés, notamment les courses poursuites et une explosion en pleine rue dont la perspective semblait affoler des centaines de commerçants.
Pendant longtemps, Robert Ludlum, l'auteur de la saga de Jason Bourne et prolifique auteur de romans d'espionnage, a été soupçonné d'avoir un contact au sein de la CIA, tant ses descriptions du mode opératoire de l'Agence se sont révélées d'un très grand réalisme. Par ailleurs, Paul Greengrass s'est lui aussi plongé dans les arcanes de l'espionnage. En 1987, il co-signe avec Peter Wright, ancien directeur adjoint du MI5 (les services secrets britanniques), un compte-rendu détaillé de la vie d'un ancien agent du Renseignement britannique. Le gouvernement s'est efforcé de faire interdire son ouvrage intitulé Spycatcher, qui s'est du coup vu offrir une énorme publicité.
Les producteurs ont dû négocier pendant cinq mois avec les Autorités Espagnoles pour pouvoir tourner dans la gare d'Atocha, à Madrid; rendue tristement célèbre par les attentats meurtriers perpétrés le 11 mars 2004. Le tournage a finalement pu se faire, mais sous la surveillance de la police ferrovière, de vingt agents de sécurité et de centaines de caméras de surveillance en circuit fermé, braquées sur l'équipe du film en permanence.
Selon une étude publiée par le magazine américain Forbes, Matt Damon serait la star d'Hollywood la plus rentable, avec 29 dollars rapportés pour un dollar investi. Pour calculer ces données, le magazine a pris en compte les recettes en salles mondiales ainsi que les revenus liés aux ventes de DVD, en les comparant aux salaires des stars et aux budgets des films.
Lors d'une conférence de presse donnée durant le Festival de Cannes 2007, Matt Damon confirmait que La Vengeance dans la peau serait sa dernière participation à la franchise, considérant avoir fait le tour du personnage. Mais en août 2007, l'acteur semble être revenu sur sa décision, à une condition près : que ce soit la même équipe que pour les précédents volets, à commencer par le metteur en scène Paul Greengrass. Par ailleurs, l'acteur serait également partant pour un scénario se déroulant 15 ans après les faits décrits dans le film.
Niels Arestrup, père du personnage joué par Romain Duris dans De battre, mon coeur s'est arrêté, fait une courte apparition dans le film.
Matt Damon devrait retrouver Paul Greengrass dans Imperial Life in the Emerald City. Cette fois, rien à voir avec Jason Bourne. Adapté d'un roman de Rajiv Chandrasekaran, le film évoquera les agissements de l'armée américaine lors de la seconde guerre d'Irak.