Je préfère qu'on reste amis est le premier long métrage du duo Eric Toledano et Olivier Nakache. Ces amis de longue date se sont connus à l'âge de 18 ans : ils étaient alors animateurs dans la même colonie de vacances. Ils signent ensemble trois courts-métrages très remarqués, et primés dans plusieurs festivals : Le Jour et la nuit (1995), Les Petits Souliers (1998) et Ces Jours heureux, qui a pour thème... les colonies de vacances (2001). Au générique de ces films figurent de nombreux représentants de la nouvelle génération d'acteurs de comédie et d'humoristes, parmi lesquels Gad Elmaleh, Jamel Debbouze, Lorant Deutsch, Omar et Fred, Axelle Laffont ou encore Lionel Abelanski, qui est également à l'affiche de Je préfère qu'on reste amis.
Gérard Depardieu et Jean-Paul Rouve, qui forment le couple vedette de Je préfère qu'on reste amis, s'étaient déjà donné la réplique dans la comédie préhistorique RRRrrrr !!! et ils se sont retrouvés dans le remake Boudu. C'est le pilier des Robins des Bois qui a contacté Depardieu pour lui parler de ce rôle : "Il a adoré et m'a avoué : "Je voulais faire ce genre de film avec Jean Carmet." En même temps, il m'a dit des choses tellement adorables sur moi que j'en avais les larmes aux yeux." Le monstre sacré du cinéma français déclare pour sa part, à propos de ce duo : "Je retrouve un peu ce que j'ai fait dans le passé dans Tenue de soirée, avec Michel Blanc, ou une complicité comme nous pouvions avoir avec Patrick Dewaere, j'ai toujours aimé les grands couples de cinéma masculins."
Amoureux des comédies italiennes des années 70, comme Le Pigeon et Nous nous sommes tant aimés, les cinéastes évoque la relation qui unit Claude à Serge : ""Peut-être que le personnage de Jean-Paul représente une forme de fragilité face à la vie, une sorte de peur que l'on peut avoir du monde extérieur... A l'inverse, celui de Gérard a une approche des choses plus détendue, plus spontanée, plus à l'aise... En fait, c'est un mélange", note Eric Toledano, tandis qu'Olivier Nakache précise : "C'est une relation père-fils qui s'inverse. On ne sait pas qui est le père de l'autre. Cette différence de génération donnait plus de chair à l'histoire. Un de nos films préférés est Le Fanfaron de Dino Risi. Le tandem Gassman-Trintignant nous a beaucoup touchés.
Jean-Paul Rouve parle du binôme Olivier Nakache-Eric Toledano : "On a l'impression que les deux ne forment qu'un seul mec ! C'est Eric-Olivier-Nakache-Toledano... Ils ont un cerveau pour deux, d'ailleurs c'est un peu leur souci ! Mais ils n'ont pas chacun leur rôle comme, par exemple, les frères Ethan Coen où l'un s'occupe des acteurs, l'autre de l'image. En même temps, ils ont des personnalités très différentes. Olivier me fait penser à Alain Chabat et Eric à Dominique Farrugia."
La bande originale du film a été confiée à l'un des plus célèbres compositeurs du cinéma français : Bruno Coulais. Connu grâce aux partitions qu'il a imaginées pour les documentaires à succès que sont Microcosmos, Le Peuple migrateur ou encore le semi-fictionnel Himalaya, l'enfance d'un chef, Coulais a pris part à des projets aussi différents que Le Petit prince a dit, le mélodrame de Christine Pascal, Waati de l'Africain Souleymane Cissé, Les Rivières Pourpres de Mathieu Kassovitz ou encore Comme un aimant signé du rappeur Akhenaton . En 2004, il a composé la musique du plus gros succcès français : Les Choristes de Christophe Barratier.
Eric Toledano évoque l'origine du projet : "Olivier [Toledano] avait envie d'écrire une comédie de moeurs. Je lui ai répondu qu'il fallait trouver un angle original et je lui ai proposé de raconter une histoire d'amour sous forme d'amitié, c'est-à-dire en gardant les mêmes codes (...) On voulait parler de ce que l'on vit au quotidien. En analysant notre petite aventure, on a peut-être voulu expliquer que si l'on ne s'était pas associé, on n'aurait pas réussi à faire du cinéma. Et peut-être même que dans la vie, on s'en serait moins bien sorti... Un jour, une fille qui nous voyait toujours ensemble m'a demandé si je n'avais pas peur d'être seul. En fait, je n'ai pas envie d'être seul et je préfère partager les sensations."
Avec Je préfère qu'on reste amis, le réalisateur Bruno Chiche, auteur en 2001 de Barnie et ses petites contrariétés fait ses premiers pas de producteur. Séduit par les courts-métrages de Nakache et Toledano, il s'est associé à Nicolas Duval, producteur de publicités, pour financer leur long-métrage. Ajoutons que Chiche a également fait ses débuts de... comédien, dans Les Soeurs fâchées d'Alexandra Leclère.