Le tournage a officiellement débuté le mercredi 14 octobre 2015 à Savannah, en Géorgie (Etats-Unis).
Chris Evans et Octavia Spencer avaient déjà travaillé ensemble sur le film de SF Snowpiercer (2013). La seconde avait également collaboré avec Jenny Slate sur le doublage du très lucratif Zootopie.
Le scénario du film figurait sur la fameuse Black List en 2014. Tous les ans à Hollywood, les meilleurs scénarios proposés et non produits dans l’année en cours intègrent cette fameuse liste. Soumis aux votes de centaines de professionnels du monde du cinéma, les scénarios récoltant un grand nombre de voix sont généralement "repêchés" afin de pouvoir être adaptés dans les mois qui suivent.
Chris Evans et Jenny Slate se sont rencontrés sur le plateau de Mary et ont entamé une relation amoureuse qui a duré environ un an.
Chris Evans et le réalisateur Marc Webb ont en commun l'univers Marvel. En effet, le premier est le Captain America et le second a mis en scène les deux épisodes de Amazing Spider-Man. Il avait auparavant réalisé 500 jours ensemble. Il revient donc ici au cinéma indépendant avec une histoire originale, Mary.
L'école de Mary représentée dans le film se nomme Howard School. C'est en fait l'école primaire May Howard, située au 115 Wilmington Island Road, à Savannah, en Géorgie. Le bâtiment montré dans le film a été construit à l'origine dans les années 50 pour desservir la banlieue en pleine croissance de Wilmington Island. Pendant le tournage, une école de remplacement était en construction juste au sud de l'école originale utilisée dans le film. Ce dernier a depuis été démoli.