Comme point de départ du film, Bouli Lanners explique qu'il est parti d'une image qu'il a pu voir lorsqu'il était dans le train de nuit Toulouse-Paris : "Une espèce de rampe de lancement en béton qui traversait la plaine sur des kilomètres. Je ne savais pas ce que c’était, j’avais l’impression que c’était un aqueduc. J’ai repéré le nom des gares que je traversais, j’y suis retourné. Et voilà." C'est à partir de cette image qu'il a eu envie d’écrire l’histoire de deux personnages très marginalisés socialement qui errent en suivant une trajectoire rectiligne, échappant ainsi à toute logique géographique classique.
Bouli Lanners collabore à nouveau avec son chef opérateur attitré Jean-Paul De Zaeytijd avec qui il a travaillé sur ses précédentes réalisations Travellinckx, Muno, Ultranova, Eldorado et Les Géants. Les deux hommes ont cherché à ce que Les Premiers, les Derniers soit doté d'une image noire, crépusculaire, âpre, avec des intérieurs confinés et sombres et des extérieurs très froids. Paradoxalement, cette tonalité créée via le numérique a pour objectif de faire naître l'espoir, le cinéaste considérant ce film comme son oeuvre la plus positive à ce jour.
Max Von Sydow et Michael Lonsdale complètent le casting de Les Premiers, les Derniers : "Au delà du fait d’avoir l’immense bonheur de tourner avec eux, c’est l’image du père que j’ai essayé de créer en leur confiant ces deux rôles. Il me fallait deux personnages plus âgés que Gilou, plus fragiles physiquement mais tellement plus forts sur le plan moral. Ce dont Gilou a besoin pour rebondir et pour se reprendre en main, c’est un père qui lui fait prendre conscience que sa fragilité à lui est toute relative", confie Bouli Lanners.
Les Premiers, les Derniers partage une thématique commune avec les autres films de Bouli Lanners, à savoir celle d'une cellule familiale traditionnelle explosée, qu’on essaie de reconstituer par tous les biais possibles.
Bouli Lanners, également scénariste du film, est allé puiser l'inspiration de son nouveau film dans sa propre existence. Sa cousine autiste a récemment trouvé un compagnon, relation qu'il a repris à son compte pour les personnages d’Esther et Willy. Le personnage qu'il incarne à l'écran, Gilou, est soumis à un coeur défaillant, comme Lanners lui-même qui a dû être opéré du coeur peu avant le tournage. Enfin, le décor se rapproche d'un monorail découvert par le cinéaste au nord de la Beauce.
Bouli Lanners nous en dit plus sur la signification du titre "Les Premiers, les Derniers" : "Ce qui nous relie aux premiers Hommes, nous qui sommes peut-être les derniers, c’est ce même désir absolu d’exister à travers le clan familial. J’aime l’idée d’un lien qui nous relie encore à eux. Ça me rassure. Et puis, Le premier et Le dernier, c’est Dieu. Les premiers hommes, à la différence des animaux avaient une conscience et recherchaient le divin. Même si ma foi est cabossée, je suis moi aussi toujours à la recherche du divin. Nous sommes peut-être les derniers, mais nous ne sommes pas très différents des premiers."