Etonnamment, le réalisateur Leos Carax intervient en ouverture du film. Il confie avoir eu cette idée grâce à une image entêtante : une salle de cinéma, en pleine projection, et peuplée de spectateurs figés et aux yeux fermés. Il cite d'ailleurs en référence le plan final du film de King Vidor, La Foule (1928), ou la nouvelle "Don Juan" de l'écrivain et compositeur Ernst Theodor Amadeus Hoffmann.
Le titre du film et l'un de ses sujets principaux - les voitures et les moteurs - sont venus à l'esprit du réalisateur après son voyage aux Etats-Unis. Il y a croisé d'immenses limousines blanches, qu'il a ensuite étonnamment retrouvées dans son quartier parisien. Intrigué, il a vu en ces beaux objets sur roues de longs vaisseaux guidant les gens vers leurs derniers voyages.
Holy Motors signe le retour du personnage de Monsieur Merde, créé par Leos Carax et Denis Lavant pour le film collectif Tokyo! (2008), réalisé en collaboration avec Michel Gondry et Joon-ho Bong.
Le rôle du mannequin Kay M., tenu par Eva Mendes, devait à l'origine être interprété par Kate Moss pour un autre projet, intitulé "Merde in USA". Ce ne fut qu'après une rencontre entre l'actrice américaine et Leos Carax que ce dernier modifia son choix.
Leos Carax a réalisé Holy Motors en numérique. Le réalisateur, qui méprise littéralement ce support, a dû se résoudre à l'utiliser en raison du manque d'argent sur le projet et pour rassurer ses producteurs.
A l'origine, le personnage de l'homme à la tâche de vin était destiné à Leos Carax lui-même, avant qu'il ne fasse marche arrière. Il proposa alors le rôle à Michel Piccoli, lui promettant de le maquiller et de le rendre méconnaissable, allant même jusqu'à mettre un faux nom dans le générique, Marcel Tendrolo. Cette idée amusante ne put malheureusement pas se tenir, le rôle ayant été dévoilé un peu partout.
Edith Scob (actrice des Yeux sans visage notamment) avait déjà tourné avec le réalisateur de Holy Motors : c'était il y a plus de 10 ans pour Les Amants du Pont-Neuf. Malheureusement, ses prises ont été coupées au montage. Dès lors, Leos Carax a absolument tenu à réparer cet affront : il lui a donc écrit le personnage de Céline.
La conception de la séquence dans laquelle Denis Lavant est recouvert de capteurs est à rapprocher des célèbres scènes de travail à la chaine des Temps modernes (1936) de Charles Chaplin. Le réalisateur maintient la comparaison en disant qu'ici, l'homme n'est plus pris au piège des rouages d'une machine, mais victime d'une toile invisible.
Holy Motors est le premier long-métrage de Leos Carax depuis plus de 13 ans, et Pola X en 1999 ! Entre temps, le réalisateur ne put s'exercer qu'au court ("My Last Minute", "42 One Dream Rush") ou au moyen métrage (segment "Merde" du film collectif Tokyo !, en 2008).
Holy Motors marque la sixième participation du réalisateur Leos Carax au Festival de Cannes, et son deuxième film en compétition, après Pola X en 1999. Il foula la Croisette pour la première fois en 1984 avec son premier long métrage, Boy Meets Girl, puis également en tant qu'interprète pour The House (1997) et Mister Lonely (2007), avant de revenir enfin en réalisateur avec Tokyo ! l'année suivante, dans la section Un certain Regard.