Le personnage de l'homme sans nom qui apparaît dans Le Bon, la brute et le truand, Pour une poignee de dollars et Et pour quelques dollars de plus interprété par Clint Eastwood est inspiré par Toshirô Mifune dans Yojimbo et Sanjuro, les deux films de samouraïs décalés d'Akira Kurosawa.
Luciano Vincenzoni écrira le scénario d'une suite au Bon, la brute et le truand mais Sergio Leone s'opposera toujours à ce que le projet voie le jour même avec un autre réalisateur.
Si le film faisait 2h40 lors de sortie en salle en France à la fin des années 1960, la version présentée ici dure un peu moins de trois heures. Elle correspond à la version initiale italienne. Parmi les ajouts, on dénombre notamment la découverte d'un camp de prisonniers, d'un fort où sont réfugiés des soldats blessés, un travelling sur des corps mutilés au bord de la route, l'explication d'un colonel qui fait boire ses troupes avant de les envoyer au combat ou le bain que prend Tuco alors que Blondie est allongé sur le sable, assoiffé.
Sergio Leone est un cinéaste qui privilégie l'action et la musique au dialogue. Il faut attendre la dixième minute du Bon, la brute et le truand pour trouver la première ligne de texte.
Lors de la sortie du film en 1966, les producteurs voulaient absolument un montage qui ne dépasserait pas les deux heures. La post-production dura huit mois et Sergio Leone, malgré les difficultés qu'il rencontra lors de cette étape, refusa de céder sur ce point. Le film durait 2h40 dans sa version internationale et presque trois heures dans la version italienne. Le Bon, la brute et le truand subit néanmoins de nombreuses coupes dans plusieurs pays à cause de la censure. La version anglaise du film ne durait ainsi que 2h28 à sa sortie.
Dans la bande annonce du Bon, la brute et le truand, Eli Wallach était crédité comme étant la "Brute" et Lee Van Cleef le "Truand" alors que c'est l'inverse dans le film.
Charles Bronson avait été approché pour jouer le rôle de Tuco tenu par Eli Wallach mais le comédien s'était déjà engagé pour Les Douze Salopards. Sergio Leone dirigera l'acteur quelques années plus tard dans Il etait une fois dans l'Ouest. Gian Maria Volonte aurait aussi été contacté pour le rôle de Tuco.
Le titre de travail du film était The Magnificent Rogues, les "rogues" étant des justiciers solitaires. C'est Luciano Vincenzoni (l'un des scénaristes du film) qui a trouvé le titre définitif du film.
Si l'idée de tourner un western en pleine guerre civile serait venue de Luciano Vincenzoni, le sujet ne pouvait que toucher le réalisateur italien qui avait connu la guerre pendant son enfance en Italie. Sergio Leone explique ses intentions avec ce projet: "J'ai commencé Le Bon, la brute et le truand comme les deux premiers mais cette fois avec trois hommes à la recherche d'un trésor. Ce qui m'intéressait dans le film était, d'une part, de démythifier les trois adjectifs et, d'autre part, de montrer l'absurdité de la guerre. Qu'est-ce que "bon", "brute" et "truand" signifient? Nous avons tous quelque chose de bon, de mauvais et de laid en nous. Certaines personnes paraîssent vraiment horribles mais quand on apprend à les connaître, on réalise qu'elles valent mieux que ça. Quant à la Guerre Civile que les personnages rencontrent sur leur chemin, pour moi, c'est une chose stupide et inutile. On y trouve pas de "bonne cause"... Je montre un camp de concentration du Nord en pensant aux camps nazis avec leurs orchestres juifs. Tout ceci ne veut pas dire qu'il n'y a pas lieu de rire dans le film. Derrière ces aventures tragiques se cache un esprit picaresque."
Pour composer le célèbre air du Bon, la brute et le truand, Ennio Morricone se serait inspiré du cri de la hyène avec son énergie et son agressivité. Le morceau est repris à de très nombreuses fois dans le film comme une sorte de ponctuation du récit. Le compositeur est resté très célèbre pour ses musiques de film est notamment celles des westerns spaghettis.
La somme que les trois hommes recherchent est de 200 000 dollars soit l'exact budget du premier film de la série intitulé Pour une poignee de dollars.
Le Bon, la brute et le truand est chronologiquement le troisième volet des aventures de l'Homme sans nom après Pour une poignee de dollars tourné en 1964 et Et pour quelques dollars de plus réalisé en 1965. On revient ici aux premières aventures de notre personnage. Ainsi, à la fin du film, il récupère le poncho qu'il ne quittait pas dans les deux long métrages précédents.
Après une première lecture du script, Clint Eastwood refusa de participer au Bon, la brute et le truand avant de changer d'avis quelques jours plus tard. Trois ans plus tard, il refusera de tourner Il etait une fois dans l'Ouest.