Le Serpent est tiré du roman de Ted Lewis, Plender. Eric Barbier avait découvert l'univers de l'auteur dans le roman Get Carter, adapté au cinéma par Mike Hodges, et a eu envie de mettre en scène Plender qui l'a beaucoup touché.
Dans le roman, Ted Lewis prenait ouvertement le parti du bourreau. La difficulté pour le réalisateur Eric Barbier et le scénariste Trân Minh Nâm a été de complètement réhabiliter le héros et de le rendre moins lâche afin que l'intrusion de Plender (le bourreau) dans sa vie ait un sens.
Pour l'écriture du Serpent, Eric Barbier a travaillé différemment que pour ses films précédents. Il s'est raconté l'histoire du début à la fin en questionnant en permanence les avancées, sans jamais contourner un obstacle, afin de ne rien laisser au hasard. Pour se faire, il revenait constamment aux questions : “Qu'est-ce qu'on raconte ?”, “Quelle est l'histoire ?”, “Quelle est la dynamique de chaque mouvement ?”.
Lors de l'écriture du scénario, Eric Barbier avait déjà Yvan Attal à l'esprit pour le rôle de Vincent. L'acteur a tout de suite accepté le rôle et est d'ailleurs à l'origine de la rencontre du réalisateur et de Clovis Cornillac.
Eric Barbier et Trân Minh Nâm ont eu l'idée de structurer le film en miroir : tout ce que le méchant fait subir au gentil, le gentil le fait subir au méchant dans la deuxième partie du film. Le réalisateur avoue que cela a pris beaucoup de temps avant de trouver "l'oeil pour l'oeil et la dent pour la dent".
Pour le film, Marie Eynard et Eric Barbier ont conçu deux types de story-boards : un premier pour les scènes d'action où les dessins étaient très précis car dans ces scènes c'est l'image qui conduit l'histoire et construit la tension, et un second plus malléable, pour les scènes de comédie. Cette préparation d'avant tournage a permis au réalisateur de savoir exactement ce qu'il fallait raconter visuellement pour qu'une scène fonctionne.
La musique a été travaillée en amont, sur le scénario. La musique est construite à partir des personnages : une structure musicale pour Plender et une structure musicale pour Vincent. La difficulté du compositeur Renaud Barbier, était de trouver une musique qui raconte la folie de Plender, qui crée un malaise quand il s'introduit dans la vie de Vincent. Pour Vincent, Renaud Barbier a trouvé un thème plus classique, plus mélodique qui sert à renforcer son isolement dans le film.
Yvan Attal a inventé une histoire à son personnage afin de pouvoir s'identifier à lui et de rendre celui-ci crédible. Son personnage Vincent Mandel, est photographe et a beaucoup voyagé pour son métier, jusqu'au jour où il s'est marié et a dû se stabiliser. Yvan Attal a alors imaginé que Vincent était frustré, comme un acteur qui se rend compte qu'il n'est pas du tout l'acteur qu'il avait rêvé d'être...
Yvan Attal et Clovis Cornillac se connaissent depuis une quinzaine d'années mais n'avaient encore, jamais eu l'occasion de jouer ensemble. Eric Barbier leur a donc donné cette chance, en leur offrant des rôles ennemis dans Le Serpent.
Clovis Cornillac, qui tient le rôle du " méchant ", joue habituellement des rôles de héros positifs, c'est d'ailleurs ce qui lui a plu. Jouer un méchant, qui plus est, un méchant aussi négatif que Plender. Yvan Attal, quant à lui, est plus hétéroclite dans ses rôles, mais il avoue lui-même que jouer le rôle du " gentil " l'a, au départ, étonné.
Eric Barbier cherchais un acteur d'une soixantaine d'années qui ait la prestance d'un avocat d'affaires tout en dégageant une certaine fragilité. Il a alors pensé à Pierre Richard et lui a proposé le rôle tout en lui précisant qu'il allait devoir se couper les cheveux et la barbe... Au début l'acteur qui porte la barbe depuis plus de dix ans était réticent mais, au final, a tout de même cédé.
Pierre Richard a été très impressionné par le scénario. Cendras est loin des rôles dans lesquels joue habituellement l'acteur, c'est d'ailleurs ce qui l'a séduit. En costume trois pièces et rasé de près, Pierre Richard avoue avoir eu du mal à se reconnaître !
C'est la troisième fois que Pierre Richard partage l'affiche avec Clovis Cornillac. Les deux hommes, devenus amis, ont déjà tourné ensemble en 2003 dans Mariées mais pas trop de Catherine Corsini, et en 2005 dans Le Cactus de Gérard Bitton.
Dans le film, Pierre Richard se fait " corriger " par Clovis Cornillac, mais le Grand Blond avec une chaussure noire avoue que ce fut "moins violent que de prendre une baffe de Depardieu dans Les Compères ! "