Le réalisateur, Terry George , a dû se battre pour imposer Don Cheadle . Les Studios américains voulaient une star leur garantissant des rentrées d'argent : Denzel Washington , Will Smith, Mekhi Phifer et plus étonnant... Wesley Snipes pour jouer le rôle du héros, Paul Rusesabagina. Terry George décida de produire lui-même le film, avec l'aide de producteurs indépendants. Ainsi il a eu la liberté de choisir le casting de son film.
Certainement adeptes de la méthode Actor's Studio, Joaquin Phoenix et Don Cheadle se sont beaucoup documentés sur leur rôle respectif. Joaquin Phoenix a tenu à rencontrer des journalistes et caméramen pour préparer son rôle : "cela m'a énormément apporté (...). Entendre ce qu'ils m'ont raconté a été très pénible, et ce fut dur pour eux de se souvenir et de témoigner mais nous avons beaucoup appris de leur expérience. Cela m'a aidé à prendre pleinement conscience de la gravité de ce qui s'est passé". Don Cheadle a, lui, passé une semaine entière avec Paul Rusesabagina. Il voulait tout savoir de lui, s'imprégner complètement de son univers, de sa personnalité. Il avait même un coach pour prendre le même accent, pour mieux entrer dans le rôle. Le résultat est là, selon Paul Rusesabagina lui-même : "Don Cheadle a fait un travail formidable, c'est un vrai caméléon, un grand acteur". Il a été nominé aux Oscars 2005, à juste titre, pour sa performance.
Il est rare que des acteurs confirmés s'enthousiasment à la lecture d'un scénario de film indépendant, en particulier pour un second rôle. Dans Hotel Rwanda , Nick Nolte interprète le colonel Oliver, un casque bleu qui, malgré les ordres, refuse d'abandonner les victimes. C'est ce rôle et l'opportunité de travailler avec Terry George qui l'ont attiré : "Terry George a trouvé une façon unique de raconter cette histoire...". Le réalisateur : "Nous avons entendu dire que Nick Nolte était intéressé par le rôle du colonel Oliver. Cela a été une joie et une chance pour nous qu'il fasse partie de nos interprètes."
D'après Paul Rusesabagina : "L'idée d'un film, d'un documentaire, a germé il y a bien longtemps. D'abord, en 1994, après la fin du génocide, [...] tout le monde voulait découvrir ce qui s'était passé au Mille Collines. En 1996 sont arrivés des documentaristes. Ils m'ont contacté pour faire un documentaire sur moi, mais amer comme je l'étais, je ne voulais pas m'adresser à une si petite audience. Je voulais atteindre le plus grand nombre de gens possible. Vers 1998, les gens qui font les films de télévision sont venus, mais je n'étais pas vraiment convaincu, et ce n'est qu'à la fin 2001 que j'ai été en contact avec Terry George . Pour me convaincre, il m'a envoyé ses films. Je les ai regardés. Ensuite, Terry est venu me voir à Bruxelles, et je me suis dit que ce monsieur était la bonne personne pour porter cette histoire vers le plus grand nombre."
Terry George semble être particulièrement fasciné par les destins tragiques, en tant que scénariste et réalisateur. Il a notamment écrit les scénarios d'Au nom du père et de The Boxer , réalisés par Jim Sheridan . Pour Hotel Rwanda , Keir Pearson et Terry George ont été nommés à l'Oscar du meilleur scénario, et aux Golden Globes. Le film a été couronné par plusieurs autres prix et nominations.