Depuis sa création en 1999, nombreuses propositions d'adaptation de l'oeuvre ont été soumises à l'auteur du manga, Naoki Urasawa. Le mangaka a cependant préféré attendre la fin de l'histoire en 2004 pour aborder cette question. Entre temps, la complexité de l'oeuvre étalée sur 24 volumes était incompatible avec le format cinématographique. A tel point que de nombreux studios se sont désistés et ont abandonné l'idée d'adapter l'oeuvre au cinéma. Finalement, Nippon Television Network Corporation proposa une adaptation sous forme de trilogie, fait rarissime au Japon, donnant ainsi naissance à l'une des plus grandes épopées cinématographiques japonaises.
Le premier volet du film est sorti le 30 août 2008 au Japon, mais fait exceptionnel, la France a eu l'immense honneur de découvrir le film en avant-première mondiale, le 19 août, en présence de Toshiaki Karasawa (Kenji) et Takako Tokiwa (Yukiji). Lors de la conférence de presse, le producteur exécutif justifia le choix de Paris ainsi : "Parmi tous les pays qui attendent cette trilogie avec impatience, c'est de la France que vient l'engouement le plus fort. C'est la raison qui nous a poussé à organiser cette avant-première mondiale à Paris. C'est aussi un événement spécial puisqu'il marque les 150 ans de relations franco-japonaises. Tout comme la Joconde représente parfaitement l'art du 16è siècle, 20th Century Boys est l'illustration parfaite du manga du 20è siècle." (La conférence ayant eu lieu au musée du Louvre dans la salle de la Joconde)
Très vite, il a été décidé d'un commun accord de rester le plus fidèle possible au manga d'origine (rythme, décors, casting...). L'équipe est allée jusqu'à chercher des acteurs enfants "copies conformes" des acteurs adultes. Apparemment le jeune Jun Nishiyama (Kenji enfant) et Toshiaki Karasawa (Kenji adulte) sont les plus significatifs. Côté réalisation, Yukihiko Tsutsumi a voulu respecter l'oeuvre originale : "Elle est si intéressante que j'ai pensé qu'il valait mieux la copier de manière parfaite plutôt que de l'arranger avec mes propres idées. Je me suis servi du manga comme story-board et j'ai même imité les angles de vue de chaque planche [...] toutefois, l'oeuvre originale a beau être très cinématographique, les grammaires du manga et du cinéma demeurent un peu différentes. Je me suis donc permis de changer partiellement la structure du film pour que les spectateurs le comprennent plus facilement."
Choisir le réalisateur n'a pas été chose facile. En effet, les producteurs ont fait des recherches dans les quatre coins du monde avant d'arrêter leur choix sur Yukihiko Tsutsumi. Celui-ci, à la fois fier et un peu intimidé par l'immensité du projet déclare : "C'est comme si on m'avait demandé d'adapter la Bible à l'écran. Etant de la même génération que les auteurs, il lui était facile de se plonger dans l'univers du manga. "Je me suis reconnu dans les jeux d'enfants, les émotions qu'on ressent pour la musique, toutes ces choses-là. Je pense que je n'aurai dans ma vie plus jamais l'occasion de réaliser un film aussi grandiose que celui-là. Je savoure donc ce moment de bonheur et je me bats pour que ce soit une réussite".
La distribution des rôles a requis une attention particulière afin de mettre en valeur les caractères tout en nuances des personnages de l'oeuvre originale. Les deux premiers films ont été tournés en même temps, mais la chronologie du tournage était différente de celle de l'histoire. Le tournage avec les enfants a été fait par une deuxième équipe dirigée par Hisashi Kimura, le réalisateur assistant.
La propagande, la manipulation, le pouvoir des sectes, le millénarisme... sont abordés dans ce film mais le thème le plus au réalisateur est le rock. "Dans un certain sens, je réalise ce film avec l'idée que c'est un film de rock. Je me suis beaucoup investi dans la scène du concert d'Ami ou dans celle où Kenji joue de la guitare. [...] La guitare que Kenji utilise alors est une Martin, c'est une célèbre marque. C'est une guitare que j'ai acheté autrefois et que j'ai offerte comme accessoire pour le film." "20th Century Boys" est d'ailleurs le titre d'une chanson éponyme de T-Rex, groupe de rock des années 1960.
Le personnage et héros du manga, Kenji Endô, a pour homonyme un musicien japonais ayant évolué dans les courants rock et folk japonais des années 1960-70.